期刊简介
《国际眼科杂志·IJO》简介 《国际眼科杂志》（International Journal of Ophthalmology）是在世界卫生组织和国际眼科理事会的指导和支持下，由中华医学会西安分会主办的国际性中英文混合版眼科专业学术期刊。中国标准连续出版物号ISSN1672-5123、CN61-1419/R。本刊于2000年创刊，现为月刊。《国际眼科》杂志社是经国家工商总局审名注册的独立法人机构，胡秀文总编为法人代表。本刊由国际眼科理事会主席G.O.H. Naumann/Bruce E. Spivey教授和世界卫生组织特别顾问R. Pararajasegaram教授及国际防盲协会主席G.N.Rao教授出任总顾问；中华眼科学会原主任委员张士元教授等出任名誉总编；陕西省眼科学会常委胡秀文教授任社长/总编辑；第四军医大学全军眼科研究所所长惠延年教授任主编；中华眼科学会主任委员黎晓新教授及陕西省眼科学会主任委员王雨生教授等任副主编。本刊已被荷兰《医学文摘》、美国《化学文摘》、俄罗斯《文摘杂志》和国家科技部中国科技论文统计源（中国科技核心期刊）等国内外权威性检索系统收录，并被评为陕西省优秀科技期刊。据权威机构统计，2006年本刊影响因子为1.063，在我国16种眼科专业期刊中名列第二。它是我国眼科领域唯一的国际性刊物，遵照“让中国眼科走向世界 让世界眼科关注中国”的办刊宗旨，现已率先实现编委会及稿源国际化。英文原著栏目为本刊特色栏目，所刊发的全英文论文和国际论文居国内眼科杂志之首。它已成为我国眼科界对外交流的一个重要窗口，并已成为海内外知名的国际性眼科专业学术期刊。本刊为一综合性眼科专业学术期刊，涵盖面广、信息量大；包括眼科基础研究和临床研究及相关学科研究论文。我们本着“想读者之所想、急作者之所急”的办刊理念，将竭诚为广大作者读者服务。欢迎投稿、欢迎订阅、欢迎引用本刊文献！地址：(710054)中国西安友谊东路269号电话：029-82245172/83085628 传真：029-82245172邮箱：ijo.2000@163.com ijo2000@126.com网址：www.IJO.cn；www.world-eye.cn（国际眼科网）
攻克"癌症之王"：KRAS靶向治疗新突破
时间：2025-08-15 10:10:35
在医药科技领域，挑战"不可成药"靶点一直是药物研发的圣杯。以KRAS G12C为例，这个被称为"癌症之王"的突变蛋白在过去40年间让无数科学家铩羽而归——其表面光滑如镜，缺乏传统小分子药物结合的口袋，细胞内GTP浓度更是高达毫摩尔级别，使得竞争性抑制剂难以立足。但近年来，随着创新策略的突破，这个顽固靶点正逐渐被攻克，为肺癌、结直肠癌等难治性肿瘤患者带来曙光。
小分子抑制剂的破冰之旅
2013年加州大学旧金山分校的发现犹如黑暗中的灯塔，研究人员在KRAS G12C蛋白的Switch-II区域发现了一个可诱导的变构口袋。这个口袋仅在突变体中存在，为选择性靶向提供了结构基础。基于此，全球首款KRAS G12C抑制剂sotorasib于2021年获批，用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌，客观缓解率达32.2%，堪称从"不可成药"到"可成药"的里程碑。我国自主研发的戈来雷塞(glecirasib)则通过共价结合突变位点的半胱氨酸残基，将KRAS锁定在失活状态，其胃肠道毒性更低，在结直肠癌单药治疗中展现出29.1%的缓解率，被业界视为潜在"同类最佳"分子。
但小分子抑制剂面临天然局限：如同用胶带暂时封住漏水管道，肿瘤细胞会通过EGFR等通路激活补偿性信号，导致结直肠癌患者单药治疗的中位无进展生存期仅4-5.6个月。这促使研究者转向组合拳策略——将KRAS抑制剂与西妥昔单抗等EGFR靶向药联用，在III期临床试验中使客观缓解率提升至34%，无进展生存期延长至6.9个月。
PROTAC技术的降维打击
相较于传统抑制剂"堵住锁眼"的作用方式，PROTAC技术更像是给细胞配备"分子粉碎机"。这种双功能小分子一端结合靶蛋白，另一端招募E3泛素连接酶，给KRAS蛋白贴上"降解标签"，使其被蛋白酶体彻底分解。哈佛团队开发的全球首个KRAS G12C靶向PROTAC分子虽因活性不足暂未进入临床，但其意义堪比"登月第一步"——首次验证了降解KRAS的可行性。耶鲁大学后续研究则通过优化分子结构，使降解效率提升数十倍。
PROTAC的优势在于能清除整个蛋白而非仅抑制功能，理论上可克服突变导致的耐药性。但这项技术目前仍面临口服生物利用度低的挑战，已获批的KRAS抑制剂均为口服制剂，而PROTAC分子通常需要静脉给药，便利性上存在代际差距。不过科学界普遍认为，随着递送技术的进步，这类"分子铲车"有望在未来5-10年带来治疗范式变革。
RNAi疗法的精准狙击
在KRAS靶向策略中，RNA干扰(RNAi)技术扮演着"基因剪刀"的角色。通过设计特定的小干扰RNA(siRNA)，可精准降解KRAS G12C的mRNA，从源头上阻断突变蛋白的合成。这种方法不受蛋白结构限制，理论上适用于所有突变亚型，且不易引发反馈性通路激活。目前已有研究通过纳米载体将siRNA递送至肿瘤组织，在胰腺癌模型中显示出显著抑制效果。
多管齐下的未来格局
面对KRAS G12C这个复杂靶点，现阶段最现实的策略是"三线并进"：已获批的小分子抑制剂快速惠及患者，PROTAC技术解决耐药性难题，RNAi疗法提供长远的根治可能。临床数据显示，KRAS G12C突变在非小细胞肺癌中占比约11.3%，在结直肠癌中占3%，每年全球对应患者超过10万人。这些创新疗法不仅填补了临床空白，更重塑了"不可成药"靶点的研发范式——从单一化合物筛选转向多模态技术融合。
随着诱导变构、蛋白降解等平台的成熟，KRAS靶向策略正在形成完整的技术谱系：对于急性症状控制，小分子抑制剂起效更快；对于耐药突变累积的晚期患者，PROTAC可能提供更持久的获益；而RNAi则有望实现预防性干预。这种分层解决方案，或许正是攻克其他"不可成药"靶点的通用蓝图。